近日，厦门大学药学院刘超团队与公共卫生学院刘刚团队合作，开发了一种全新的仿生功能蛋白递送策略。该策略通过一种非经典干扰素基因刺激蛋白（STING）活化途径，实现了对抗肿瘤免疫应答的精准调控，为突破肿瘤免疫耐受提供了创新方案。相关研究成果以“A biomimetic nanodisc system selectively activates type I interferons by nonclassical STING pathway for cancer immunotherapy”为题，发表于Nature Communications期刊。

STING通路在诱导抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用，包括促进树突状细胞成熟、增强抗原呈递、调控免疫活化相关细胞因子分泌等，已成为肿瘤免疫治疗的关键靶点。最新研究发现，肿瘤细胞受微环境影响或通过克隆进化，发生STING基因表观遗传沉默或表达水平显著下调。此外，经典的STING信号转导严格依赖内质网（ER）-高尔基体（Golgi）间的转运机制，而肿瘤细胞在演进过程中常伴随ER与Golgi结构破坏及功能障碍。这些限制性因素导致传统STING激动剂的抗肿瘤效力大打折扣，成为STING靶向治疗临床转化的重要瓶颈。

团队基于前期开发的功能化仿生细胞膜载体平台（Nat Nanotechnol 2022，Sci Adv 2026, et al.），利用细胞膜定向展示技术，在工程化细胞表面展示构象稳定的STING膜蛋白，并进一步通过仿生自组装技术，构建了一种细胞膜脂质双层结构纳米盘系统（ND-cGAMP-HP）。该系统设计保留了STING的天然膜构象，并在空间上暴露了其位于膜对侧的功能结构域，使两种必需配体cGAMP和肝素（HP）能够进入两侧的结合口袋中，实现STING的精准可控激活。ND-cGAMP-HP通过模拟脂蛋白复合物特征，与肿瘤表面的高密度脂蛋白受体(SR-BI)结合，直接将激活态STING蛋白靶向递送至肿瘤细胞胞质中，绕过传统STING信号依赖的ER-Golgi转运过程，快速启动下游TBK1-IRF3信号轴，并选择性激活I型干扰素通路，同时规避NF-κB炎症相关信号通路的活化。这种选择性激活既能增强抗肿瘤免疫应答，又可避免炎症相关毒性反应，从而提高STING治疗策略的有效性与安全性。ND-cGAMP-HP介导的非经典STING激活模式通过重塑肿瘤免疫微环境，促进干细胞样CD8+T细胞分化，并建立持久免疫记忆，在多种进展期肿瘤模型中实现了高效的抗肿瘤作用，其效果优于临床研究中的STING靶向药物（ADU-S100/ MK-1454）。该研究首次提出了一种独立于内质网与高尔基体的非经典STING活化策略，能够选择性激活STING-IRF3-IFN信号轴，为攻克肿瘤免疫耐受难题提供了创新理论与技术路径。同时，所设计的仿生细胞膜脂质双层纳米盘系统，也为开发高效、稳定的功能性膜蛋白递送策略提供了重要的技术支撑与思路拓展。

图1. ND-cGAMP-HP构建与作用机制示意图

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的资助。刘超副教授、刘刚教授为本文的共同通讯作者，药学院、公共卫生学院联合培养博士后母倩文、硕士生邓浩岚和药学院博士生李硕为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71363-6

（药学院）