近日，我校生命科学学院杨云青教授课题组在国际著名胃肠肝病学SCI杂志《肝脏病学》（Hepatology）上发表题为“Aldo-keto reductase-7A protects liver cells and tissues from acetaminophen-induced oxidative stress and hepatotoxicity”的学术论文。该杂志在65种胃肠肝病学国际SCI杂志中排名第二，目前影响因子为10.84。论文的共同第一作者为杨云青教授来自苏丹的博士研究生Munzir ME Ahmed和2009级博士生王涛。
对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP，Tylenolâ，中文称泰诺）是临床上广泛使用的一种退烧止痛药，世界范围内绝大多数人都服用过。适量的APAP可在大脑中通过影响cyclooxygenase的功能，有效地发挥抗热止痛作用。然而，过量的APAP将在肝细胞中被活化为极具氧化毒性的代谢中间产物NAPQI，引起细胞氧化应激、线粒体膜损伤以及肝小叶中心细胞的necrosis和apoptosis，导致急性肝中毒和肝损伤。APAP已成为临床上急性肝损伤和功能衰竭的最重要原因之一，很多人因此需要肝移植甚至死亡。出于安全考虑美国食品及药物管理局FDA最近已将限制APAP在泰诺等药中的含量。
醛酮还原酶-7A（Aldo-keto-reductase-7A，AKR7A，也叫黄曲霉毒素解毒酶）的主要生理功能包括生物活化（bioactivation）及生物解毒（biodetoxification），在黄曲霉毒素引起的肝中毒和肝癌中发挥着重要的作用。生物信息学分析表明，Akr7a在转录水平上可能受与氧化应激相关的重要转录因子 Nrf2所调控，后者受APAP及NAPQI强烈诱导。杨云青教授课题组研究了AKR7A在APAP引起的肝毒性和损伤中的作用与机制。他们发现，在人LO2和HepG2、小鼠AML12肝细胞和大鼠肝组织中，APAP或NAPQI的处理使得Akr7a的表达量显著提升。另一方面，在HepG2细胞和AKR7A1转基因大鼠肝组织中，过表达Akr7a则显著促进了包括Nrf2在内的多个抗氧化应激相关酶的表达。虽然AKR7A1在转基因大鼠中的过表达没有使肝组织得到更好的保护，在体外培养的小鼠肝细胞中敲降Akr7a5基因或在大鼠体内敲降肝组织的Akr7a1基因极大地加重了APAP引起的肝毒性。这些结果说明，APAP或NAPQI可通过激活Nrf2, 强烈诱导AKR7A的表达并以此来保护肝脏免受APAP引起的肝损伤。AKR7A对肝脏的保护很大程度上是通过增强肝细胞的抗氧化胁迫能力而实现的。
该研究加深了研究人员对药物引起的肝中毒损伤的分子机制的了解，相关发现有可能为将来的药理毒性分析和新型药物的开发提供重要的科学基础。
（生命科学学院）
