近日，厦门大学药学院刘超副教授团队与公共卫生学院刘刚教授团队合作开发了一种基于冷大气等离子体工程化的免疫重编程囊泡疫苗，通过结合时空序贯免疫策略，实现对肿瘤抗原高效递呈及免疫微环境重塑，为克服肿瘤免疫逃逸、实现广谱免疫治疗提供了全新方案。相关研究成果以“Cold Atmospheric Plasma Engineered Nanovaccine with Spatiotemporal Sequential Immunization Reprograms Antitumor Immunity”为题发表于Science Advances杂志。

T细胞介导的免疫监视是消除恶性细胞的关键，其依赖于对主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子递呈的肿瘤特异性抗原的识别。肿瘤通过基因突变或表观遗传变化下调MHC-I逃避CD8+T细胞免疫监视，从而导致对检查点抑制剂、过继性T细胞疗法和常规疫苗的耐药性。此外，肿瘤间异质性和肿瘤内克隆进化，使得癌症疫苗研究在抗原选择和免疫广度方面面临巨大挑战。传统疫苗递呈依赖于抗原递呈细胞（APC）吞噬、处理和交叉递呈抗原，这是一个多步骤的过程，在肿瘤微环境（TME）中容易受免疫抑制干扰而效率低下。因此，建立兼具高效抗原递呈与广谱免疫应答的疫苗策略是肿瘤免疫治疗取得突破的关键。

刘超团队受冷大气等离子体（CAP）独特生物效应的启发，基于团队开发的功能化细胞膜囊泡疫苗平台（Nat Nanotechnol 2022，Angew Chem 2024, et al.），建立了一种CAP工程化肿瘤细胞衍生的免疫重编程囊泡疫苗策略（CAPTURE，图1）。经CAP处理后，肿瘤细胞发生表观重塑，通过调控p62信号通路增强自噬活性，从而介导MHC-I的表达上调及更广泛的胞内抗原的递呈，同时，CAPTURE表面基因工程修饰的抗CD28抗体可直接向T细胞提供共刺激信号。这种设计避免了对APC抗原交叉递呈的依赖，使CAPTURE能够直接激活初始CD8+T细胞，显著提高了抗原递呈和T细胞活化效率。并且，该策略绕过了经典的B7-CD28通路，从而规避B7与CTLA-4的结合导致的对T细胞的抑制效应，这一设计不仅增强了T细胞的激活强度，还上调了趋化因子受体CXCR3的表达，同时刺激肿瘤组织分泌趋化因子CXCL10，引导其高效浸润至肿瘤内部。在此作用机制基础上，团队进一步提出了一种将皮下预免（淋巴靶向）与静脉增强（肿瘤归巢）相结合的时空序贯免疫（SSI）策略，以协调系统性免疫激活和肿瘤免疫原性重塑。先通过皮下注射将CAPTURE输送至淋巴结，启动系统性T细胞激活；再通过静脉注射使其靶向肿瘤组织，利用CAP诱导表达的融合蛋白（如v-SNARE）实现与同源肿瘤细胞的高效融合，将MHC-I抗原复合物和抗CD28分子转移至肿瘤细胞表面，使其重新被T细胞识别。这一“先激活、再标记”的时空组合拳，实现了从免疫启动到效应阶段的全程放大。在多种肿瘤模型中，CAPTURE联合SSI策略通过促进T细胞浸润及克隆多样性，实现了近乎完全的肿瘤根除，其效果优于传统形式的肿瘤疫苗及免疫检查点抑制剂（抗PD-1/抗CTLA-4）。

CAPTURE疫苗构建及免疫调控机制示意图

该研究首次提出了一种既可以强化T细胞免疫力，又能重塑肿瘤细胞免疫原性的广谱肿瘤疫苗策略，为攻克肿瘤异质性与免疫耐受难题提供了创新理论和技术方法。同时，CAPTURE的设计灵感源于等离子体物理与免疫学的交叉融合。首次阐明了CAP中羟基自由基（·OH）通过KEAP1-Nrf2-p62轴特异性上调MHC-I的分子机制，为等离子体在免疫治疗中的应用奠定了理论基础。

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的资助。厦门大学药学院刘超副教授、公共卫生学院刘刚教授为本文的共同通讯作者，药学院博士生李硕、公共卫生学院博士后王培钰、药学院硕士生吴镇宇、公共卫生学院博士后母倩文和西安交通大学周仁武教授为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5894

（药学院）