近日，厦门大学柔性电子（未来技术）研究院黄维院士、潘思骏教授、艾若奇助理教授团队在光催化药物靶标原位标记与细胞外囊泡诊断领域取得重要进展。团队发展了一种光催化增强的光亲和标记（PE-PAL）策略，利用铱光催化剂生物偶联物在蓝光下激活烷基双吖丙啶药物探针，在低毒条件下高效捕获活细胞中的药物靶标相互作用，并拓展至临床血液分析。相关成果以“Photocatalytic Activation of Alkyl Diazirine Probes for In Situ Drug Profiling and Extracellular Vesicle-Based Diagnostics”为题发表于Journal of the American Chemical Society期刊上。

药物分子在真实生物环境中能否精准结合靶点，是药物研发、疗效评估和个体化治疗中的关键问题。光亲和标记（PAL）技术通过光激活探针分子与作用蛋白形成共价键结合，从而捕获弱相互作用和瞬时结合事件，已广泛应用于靶标鉴定与互作组学分析。然而，传统光亲和标记多依赖紫外光，存在光毒性强、组织穿透弱、标记效率有限等问题。近年来兴起的可见光光催化提供了温和高效的药物靶标互作分析新思路，但已有策略通常需将光催化剂直接连到药物上，易引入空间位阻和理化扰动，削弱药物的天然结合能力。此外，烷基双吖丙啶探针虽因体积小、稳定性好、交联快而应用广泛，但其光催化活化策略此前几乎未被探索。

针对上述问题，研究团队提出了光催化增强的光亲和标记（PE-PAL）策略，通过建立生物相容的光催化体系，首次实现可见光高效活化烷基双吖丙啶，用于药物靶标的原位分析。与以往把光催化剂直接连到药物上的做法不同，PE-PAL让催化剂与药物各司其职：药物探针采用最小化修饰，仅保留用于光交联的烷基双吖丙啶和生物正交叠氮手柄；铱光催化剂则单独制成脂质或多肽偶联物，二者在450 nm蓝光下相遇才完成探针的原位激活与交联。这种分离设计既最大限度保留了药物本身的结合特征，又降低了催化剂毒性，从而实现药物作用的精准特异原位捕获。机制上，只有三重态能量高于60 kcal/mol的光催化剂才能有效活化烷基双吖丙啶；其中脂质偶联物Ir-DMPE在低至200 nM浓度下即可高效标记，光毒性较游离阳离子型催化剂和紫外条件显著降低。

图1.光催化增强的光亲和标记策略用于原位药物分析与细胞外囊泡液体活检。

借助这一平台，团队以吉非替尼、达沙替尼和氟马替尼等临床药物为模型构建系列探针，实现了EGFR、Bcr-Abl等靶标的活细胞原位分析。其中氟马替尼探针结合定量质谱，不仅识别出已知靶标和互作蛋白，还捕获到与伊马替尼耐药相关的脱靶激酶MEK1，或可为该药对耐药性疾病的优异疗效提供新的线索。更进一步，团队将PE-PAL与纳米等离激元传感器及酶促信号放大相结合，建立了面向细胞外囊泡的检测平台。该平台无需复杂分离，每次仅用10 μL血浆样本即可对细胞外囊泡进行多参数原位分析，并在慢性淋巴细胞白血病患者与健康对照之间实现了初步区分，展示了从活细胞研究迈向临床液体活检的潜力。

该工作将可见光光催化、烷基双吖丙啶光亲和探针与细胞外囊泡传感分析有机结合，实现了从活细胞药物靶标捕获到临床液体活检的应用。PE-PAL兼具温和光照、高效标记、低探针扰动和良好生物相容性等优势，有望拓展至亚细胞互作组分析、细胞间互作研究等更广泛场景，并在化学生物学、材料科学与生物医学工程等领域为药物机制研究、疗效监测和个体化诊疗提供有力工具。

该工作在厦门大学柔性电子（未来技术）研究院黄维院士、潘思骏教授和艾若奇助理教授的共同指导下完成，厦门大学柔性电子（未来技术）研究院2024级博士研究生王书艺、2022级硕士研究生孙雅鑫和2023级硕士研究生司维婵为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金(62305273)、福建省科技计划项目(2025Y0003)、翔安创新实验室/传染病疫苗研发全国重点实验室科技项目(2023XAKJ0103070)以及厦门大学校长基金青年创新项目(20720240042)等项目经费的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c03291

【柔性电子（未来技术）研究院】