6月16日，厦门大学医学院抗癌研究中心占艳艳、胡天惠团队在Advanced Science发表了题为“FUCA2 Sustains AKT Signaling and Suppresses Senescence by Antagonizing FUT3-Mediated ErbB3 Fucosylation in Lung Adenocarcinoma”的研究论文。该研究聚焦肺腺癌临床治疗瓶颈，系统阐释了岩藻糖基化修饰调控肺腺癌恶性进展与细胞衰老逃逸的核心机制，成功鉴定新型驱动靶点FUCA2，并建立基于该生物标志物的低毒高效精准联合用药方案，为肺腺癌精准治疗优化、改善难治性患者预后提供了重要理论支撑与转化思路。

肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，肺腺癌为其最常见的病理亚型。目前，EGFR酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物仅能惠及携带经典靶向基因突变患者，仍有大量无靶向突变的肺腺癌患者缺乏有效治疗手段，临床预后差。因此，挖掘新型驱动靶点、探索不依赖传统基因突变的治疗策略，是当前肺癌领域亟待突破的关键难题。

蛋白岩藻糖基化异常是肿瘤演进的重要表观调控方式，但其调控网络与肺腺癌进展的关联机制尚不明确。该研究通过多组学筛选、分子机制解析及系列体内外功能实验，证实α-L-岩藻糖苷酶2（FUCA2）是肺腺癌关键驱动基因，FUCA2与FUT3共同构成岩藻糖基化调控检查点，通过精准调控ErbB3蛋白437位天冬酰胺残基的岩藻糖基化，稳定ErbB3-ErbB2异二聚体并持续激活下游AKT信号通路。活化的AKT信号进而通过双重调控机制拮抗肺腺癌细胞衰老：在TP53野生型肺腺癌中抑制p53蛋白累积，而在TP53突变型肺腺癌中阻滞p27蛋白蓄积，最终驱动肺腺癌恶性增殖与进展。该研究原创性揭示了FUCA2–ErbB3岩藻糖基化–AKT核心调控通路，阐明了岩藻糖基化修饰介导肺腺癌衰老逃逸的新机制，丰富了肿瘤岩藻糖基化调控与衰老重塑的理论体系。

在临床转化层面，该研究突破了AKT抑制剂的传统应用局限。经典AKT抑制剂Capivasertib仅适用于PIK3CA/AKT1/PTEN突变肿瘤，该研究证实低剂量Capivasertib可有效作用于FUCA2高表达肺腺癌，疗效不受PIK3CA、AKT1、PTEN、TP53基因突变状态限制。团队进一步构建Capivasertib联合天然衰老清除剂原花青素C1的用药方案，经肺腺癌类器官等多项临床前模型验证，该方案抑瘤效果显著、毒性更低，可为无经典驱动突变的肺腺癌患者提供全新治疗选择。

该研究首次揭示FUCA2/FUT3岩藻糖基化轴在肺腺癌恶性演进与衰老逃逸中的核心作用，为肺腺癌治疗靶点研究提供了全新视角。同时通过药物重定位策略拓展了AKT抑制剂的适用范围，建立了基于FUCA2标志物的精准治疗新策略，有效弥补了现有肺腺癌靶向治疗的短板，具有重要的临床转化价值。

该研究由厦门大学医学院占艳艳、胡天惠教授团队主导完成，联合厦门大学健康医疗大数据国家研究院及福建省立医院、厦门大学附属翔安医院临床团队协同攻关，充分体现了基础研究与临床转化深度融合的交叉学科优势。

厦门大学医学院抗癌研究中心占艳艳教授、胡天惠教授，健康医疗大数据国家研究院李奇渊教授，福建省立医院呼吸与危重症医学科王大璇副主任医师，厦门大学附属翔安医院呼吸与危重症医学科郑雅莉副主任医师为本文共同通讯作者。已毕业博士生陈璐、郭金涛，在读博士生李飞及山东第二医科大学第一附属医院高明洁为论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、福建省自然科学基金、深圳市科技研发项目及翔安创新实验室科技项目的资助支持。

论文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202523667

（医学院 占艳艳）