3月30日，国际顶级学术期刊Nature子刊—Nature Chemical Biology在线发表了生命科学学院吴乔教授与林天伟教授实验室合作完成的研究论文《Impeding the interaction between Nur77 and p38 reduces LPS-induced inflammation》。该成果阐明了一条孤儿核受体Nur77通过p38-NF-κB信号通路参与炎症反应调控的新途径，为新的抗炎药物的筛选提供了新的靶标和理论基础。

炎症反应是一把“双刃剑”。适当的炎症反应能够清除病原体，而过度的炎症反应将导致器官功能紊乱、甚至机体死亡。因此，阐明精确的调控机制和信号通路是解决许多炎症相关疾病的关键所在。脓毒症（俗称败血症）是感染后继发的全身性炎症反应综合症，是感染、创伤、术后、休克等临床危重病患者常见的并发症，一旦治疗不及时，将导致感染性休克、呼吸窘迫、多脏器功能衰竭，甚至死亡。在美国，脓毒症患者的死亡率达到了30%。

最近，吴乔课题组通过研究小鼠脓毒症模型发现，与野生型小鼠比较，Nur77基因敲除小鼠对于脂多糖（LPS）及盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症更为敏感，感染小鼠在3天后全部死亡，小鼠体内细胞因子的表达水平明显高于野生型小鼠，说明Nur77在脓毒症反应中发挥抑制因子的作用。已知p38和NF-κB信号通路能够促进炎症的发生发展过程。尽管Nur77通过与p65蛋白结合，抑制了p65结合DNA的能力，进而抑制NF-κB信号通路及其下游细胞因子的释放，但是在炎症信号（如LPS）的刺激下，激活的p38α能够磷酸化Nur77，导致Nur77功能丧失，由此阻断了Nur77对NF-κB转录活性的抑制和下游细胞因子的释放。因此，有效地阻断p38α的磷酸化能够保证Nur77发挥抑制炎症的独特功能。基于这一新发现，研究人员从实验室自己构建的化合物库筛选出一个特异靶向Nur77小分子化合物PDNPA，它通过结合Nur77，能够竞争性地阻断p38α对Nur77的磷酸化，使得Nur77高效地发挥抑炎功能，从而治疗脓毒症，显著地提高小鼠生存率。同时，林天伟课题组进一步解析了Nur77配体结合域与PDNPA的共晶结构，在分子水平明确了小分子化合物PDNPA的作用位点，不仅为其作用机制的阐释提供了可靠证据，更为新型抗炎药物的优化设计提供必不可少的分子模型。化学化工学院黄培强课题组为该研究提供了不可或缺的化合物PDNPA，保证了后续药物研究的顺利进行。

吴乔课题组长期以来一直致力于孤儿核受体Nur77作用机理和生物学功能研究。该成果是吴乔课题组近年来在NatureChemicalBiology发表的第四篇系列研究论文，也是与不同学科领域相关课题组（包括结构生物学、化学生物学、天然产物药物研究等）合作的原创性成果。这些研究成果充分体现了学科交叉的优势，代表了相关研究的发展趋势。他们从分子机制、信号调控网络、共晶结构、小分子探针、药物靶点和疾病治疗等角度全面系统地阐明了Nur77作为临床重要的靶标，调控不同疾病的重要生物学功能，丰富和发展了孤儿核受体的理论知识，并且找到了能够降低血糖、抑制黑色素瘤生长和抗炎反应的小分子化合物，为治疗相关疾病提供了重要的先导化合物。该系列研究先后得到了多个国家自然科学基金重点项目和科技部“973”项目的长期支持。

（生命科学学院）